作为生物体最基本的构成单位，每一秒都有无数细胞“死亡”，导致这些细胞死亡的最主要原因，即是细胞凋亡。所谓细胞凋亡，不同于被动发生的细胞坏死，而是由特定基因驱动的主动过程，可以看作是细胞的寿终正寝芯片解密

然而，当细胞发生基因突变而产生癌变时，就会异常地加速繁殖，而且也不会像正常细胞一样触发细胞凋亡。现存的大多数癌症靶向疗法，主要通过激活免疫系统的方式来杀死癌细胞，可其实如果能够诱导癌细胞重启凋亡，那么也有望高效地杀死癌细胞。

细胞凋亡这一概念，最早由Kerr等三位科学家在1972年首次提出，但直到1985年细胞凋亡途径中的重要蛋白Bcl-2蛋白家族被发现，这一研发思路才真正开始在产业中得到落地。

通过抑制关键蛋白，而重启癌细胞的主动凋亡，这一原理看似并不复杂，但却在产业落地过程中遭遇巨大的困难。如今四十年的时间过去了，无数药企入局研发，可除了艾伯维的维奈克拉（Venclexta），再无第二款细胞凋亡疗法获批。尽管维奈克拉在商业化方面大放异彩，但依然存在一定的安全性问题。

巨大的临床未满足需求下，亚盛医药的1类新药力胜克拉片（lisaftoclax，APG-2575片）上市申请于11月16日获得CDE受理，芯片解密并被CDE纳入优先审评。极有可能成为中国首款，全球第二款细胞凋亡疗法。

细胞凋亡疗法即将迎来“关键一跃”，一个崭新的时代或许就要开启。

01 Bcl-2成药的三座大山

细胞凋亡是一种全新的解题思路，因此并没有任何的研发经验可以借鉴，药企只能摸着石头过河。既然是摸着石头过河，其中就必然伴随着失败，Bcl-2的研发之路，堪称一部药企失败血泪史。

Bcl-2的成药难点主要有三个：成药性与分子活性的兼顾、水溶性问题、靶点问题。这每一个问题背后，都花费了业界十年的时间去寻找答案。

首先，Bcl-2家族是通过形成二聚体的方式来实现功能，隶属于PPI结合（蛋白－蛋白结合），结合界面很大，通过20个氨基酸形成一个复杂的相互作用区域。如果想要通过小分子药物去阻断PPI结合，做出来的分子量肯定非常大，成药性很差，是很难落地药物临床研发的。

但如果分子量过小了，又极有可能遇到分子活性不够高的问题，进而造成细胞水平的脱靶问题。因此为了兼顾成药性与分子活性，药企只得一次又一次地进行尝试，在两者之间寻求平衡。

可这仅是困难的开始。当药企找到了合适的分子后，又会遇到水溶性问题的新问题。Bcl-2最好是每天给药，这就意味着分子必须具备很好的水溶性，才有做成口服的可能。在无数分子中筛选出水溶性好的分子，这就成为挡在Bcl-2靶点前面的第二座大山。

最后则是靶点问题。Bcl-2家族有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等多个靶点，到底应该靶向哪个靶点呢？最开始的时候，业界也曾尝试使用多靶点的分子，但经过不懈的努力证实，Bcl-xL，Bcl-w靶向剂会杀死成熟的血小板，因此只有靶向Bcl-2单个靶点的分子才是最合适血液瘤的。

一个又一个的困难，使得Bcl-2成药之路颇为坎坷。从最早的生物化学，到后来的结构生物学，药企经历了无数迭代，才最终筛选出兼顾成药性与分子活性、水溶性又好，又不会脱靶的有效分子。

亚盛医药的创始团队是最早一批关注Bcl-2靶点的科学团队，两位创始人王少萌、杨大俊早在20世纪90年代中期，就在乔治城大学Lombardi 癌症中心开始研究Bcl-2靶点。

2003年的时候，他们在美国成立了Ascenta Therapeutics 公司，正式着手进行Bcl-2靶点的产业落地。一年之后开始推进当时最有效的，也同时抑制三个Bcl-2家族蛋白(Bcl-2,Bcl-xL andcl-1)的口服小分子抑制剂AT-101进入美国临床试验。不过，受限于当时的技术，AT-101的后续研发还是走了许多弯路。

经历了AT-101试错以及长达二十年的沉淀，亚盛团队拥有了极强的研发竞争力，仅实验室的先导化合物和各种优化的小分子化合物就做了成千上万，关于Bcl-2的专利和文章更是绝对全球领先。在经过数千分子筛选后，亚盛医药最终在2013年选出了合适的新分子APG-2575，并在2018年将其推进至临床。另一方面，同样经历了两次失败的艾伯维，也在2016年成功孵化了维奈克拉。

无论是已经成药的艾伯维，还是已递交新药上市申请的亚盛医药，它们都是经历了一次又一次失败才摸到了胜利之门。

02 不完美的突破

作为一种全新的抗癌思路，细胞凋亡疗法可谓意义重大，它可以解决传统小分子药物的耐药性，有望成为BTK抑制剂后的重磅药物。

一项真实世界研究表明，伊布替尼治疗失败后，换用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，换用CD20单药的ORR为36%，换用Bcl-2抑制剂的ORR可高达76%。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将Bcl-2抑制剂推荐为BTK治疗失败的CLL/SLL患者的治疗首选。

维奈克拉是目前唯一一款上市的细胞凋亡疗法药物，一经上市即获得了投资者的热切关注，并且不负众望的成为营收超20亿美元的重磅药物。艾伯维2023年报显示，维奈克拉营收达22.88亿元，同比增长13.9%。